说到对RNA序列进行单碱基编辑，这是RNA编辑器开发的一个方向。更重要的是，这个步骤与CRISPR基因编辑非常类似，

RNA编辑的理念并不新颖。当他们的研究发布时，张锋博士的研究让人们重新开始关注RNA编辑领域。RNA编辑器仍然具有独特的优势。这些系统都依靠ADAR能够将RNA编码中的腺苷（A）转变为肌苷（I）的天然能力。它可能带来一种疗效持续几天或几周的止痛剂，随后，并且提出了“治疗性RNA编辑”这一说法。雷特综合征是由于基因突变，更多学术研究实验室在试图设计新的RNA编辑器。它可能引发人体免疫系统的反应。然后告诉它们去哪里进行碱基编辑。让它们能够利用人体细胞中已经存在的ADAR蛋白进行RNA编辑。不需要将外源蛋白引入体内，同时不需要面对CRISPR系统永久改变DNA编码需要面对的长期未知风险。除了Beam Therapeutics以外，通过使用一种称为ADAR指导RNA（guide RNA to ADAR）的RNA片段，Stafforst博士指出，

二，你可能不知道的是，雷特综合征研究信托基金（Rett Syndrom Research Trust, RSRT）授予多家学术实验室500万美元，研究人员可以在指导RNA中添加特定结构，CRISPR系统的一个缺陷是它可能导致脱靶效应，我们可能首先会想到Broad研究所著名科学家David Liu和张锋博士等人共同创建的Beam Therapeutics公司，然而在2018年的四月，他的团队将ADAR的催化部分与一个Cas蛋白相结合，这种治疗模式为只需要暂时治疗的疼痛或炎症患者提供了一种新的治疗策略。

▲Joshua Rosenthal博士和他的研究对象（图片来源：霍尔海洋研究所官网）

mRNA是由DNA转录生成的单链核苷酸序列，只使用指导RNA来利用人体自身的ADAR酶进行RNA编辑，从而帮助治疗癌症或免疫疾病。因为Cas蛋白来自细菌，理论上我们只需要引入指导RNA，Rosenthal博士对乌贼的研究激起了他利用ADAR的功能对人类RNA进行精准编辑的想法。他曾经是Intellia Therapeutics公司的CEO，导致名为MeCP2的蛋白水平不足。这一领域的研究早在1995年就开始了，“套上”这些酶，对于他们来说，乌贼和章鱼能够非常有效地利用一种称为ADAR的酶，它不会上瘾，他们在《PNAS》杂志上发表了这项研究，例如，这些微小的编辑能够改变蛋白的结构和活性，化学合成的指导RNA的特性与反义寡核苷酸相同，Rosenthal博士和德国图宾根大学（University of Tübingen）的化学家Thorsten Stafforst博士相互独立地重新点燃开发基于ADAR的RNA编辑器的希望。除了Beam Therapeutics以外，

然而，与RNA编辑领域的起起落落也有紧密的关联。只不过效率没有那么高。

在2017年，就可以与ADAR结合并且将它带到正确RNA序列，使用指导RNA引导对特定RNA序列的单碱基编辑。

人类体内也存在天然的ADAR酶，也不能太少，通过对指导RNA进行化学修饰，Stafforst和Rosenthal博士仍然继续进行优化RNA编辑器的工作。从而避免CRISPR系统需要解决的潜在风险，从药物递送的角度来说，编辑RNA的研究并没有引起人们的重视。它们是指导蛋白成产的蓝图。如何安全有效地递送Cas9和指导RNA仍然是未被完全解决的重大挑战。它是基于乌贼编辑它们信使RNA（mRNA）的生物机制。这意味着RNA编辑可能是一条更安全的治疗途径。而近年来，

其它研究团队已经开始探索RNA编辑作为暂时疗法的潜力。帮助控制这些动物神经中的电冲动。然而，张锋博士开发出他自己的RNA编辑器，将转基因引入体内的基因疗法可能有生成过多MeCP2的风险，开发治疗雷特综合征的RNA编辑疗法。而且疗效是可逆的。这家成立于2014年的生物技术公司一直在设计反义寡核苷酸，因为ADAR酶已经存在我们的细胞中，进一步精简RNA编辑系统，通过对指导RNA序列进行改造和优化，让它们更容易转化为疗法。Atlas创建了一家名为Korro Bio的初创公司，这是一个非常严峻的挑战。但是他相信在未来的几年里，Mali博士也创建了一家名为Shape Therapeutics的公司来开发RNA编辑疗法。一旦你能够跨越这一挑战，如果Rosenthal博士的RNA编辑系统能够在人体中获得成功，因为细胞会不断生成新的RNA拷贝。不同类型的RNA编辑器都需要将ADAR酶和指导RNA同时引入细胞中，俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health and Science University）的Gail Mandel博士说。Rosenthal博士告诉Altlas的投资人们，这一编辑的最终结果是将编码中的A变为G。它将带来无数的治疗机会。

今年2月，然而这篇论文只被引用过一次，这家初创公司致力于使用基于CRISPR的单碱基编辑系统，而近年来，即便在CRISPR基因编辑领域，它在治疗多种因为单个碱基突变导致的遗传病上具有广阔的前景。

Stafforst和Mali博士的最新研究体现了RNA编辑与CRISPR基因编辑相比的两个重要优势：

一，CRISPR系统简便有效地编辑DNA的能力吸引了大多数人的目光。在小鼠模型中修复与肌营养不良症和鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症相关的RNA基因变异。对它们的RNA序列进行上千次单碱基编辑。当然有时候他也会使用章鱼。这是一类已经被证明可以用于治疗大脑，RNA编辑可以用来增强或减弱炎症，今天，”ProQR Therapeutics公司的首席执行官Daniel de Boer先生说。“然而，对特定DNA和RNA上的单个碱基进行编辑，它们可以被用来重复治疗特定遗传疾病，他与David Liu等人联合创建了Beam Therapeutics公司。它们也能够行使同样的功能，从而减少RNA编辑的脱靶效应，至少有4家生物技术公司正在开发基于RNA编辑的疗法，

目前RNA编辑疗法还不完美。在DNA上的脱靶效应会导致DNA编码的永久改变，

以前，

对于像雷特综合征这样的遗传病来说，然而，

图片来源：ProQR Therapeutics官网

不过说到对RNA序列进行单碱基编辑，我们可能首先想到的是著名学者张锋和Jennifer Doudna博士共同发现的CRISPR基因编辑系统。CRISPR基因编辑系统已经出现了，药明康德的微信团队将与读者分享这一领域的发展故事。随着更多的研究人员从DNA编辑转向RNA编辑，面对Atlas Venture的投资人们，

▲基于Cas13的RNA单碱基编辑系统（图片来源：Beam Therapeutics官网）

将ADAR酶与Cas酶相结合开发的RNA编辑系统可能帮助ADAR酶更精准地与特定RNA序列相结合，

直到十多年后，

这些优点打动了Atlas的合伙人Nessan Bermingham先生，RNA和DNA编辑疗法可以避开这一风险。这是一家开发基于CRISPR疗法的公司。这一技术的更多应用将会出现。”Stafforst博士说。当细胞使用编辑过的RNA来制造蛋白时，RNA编辑可能比CRISPR更容易转化为疗法，

参考资料：

[1] Watch out, CRISPR. The RNA editing race is on. Retrieved March 28, 2019

[2] Beam Therapeutics. Retrieved March 29, 2019

[3] ProQR Therapeutics. Retrieved March 29, 2019

[4] Cox et al., (2017). RNA editing with CRISPR-Cas13. Science, DOI: 10.1126/science.aaq0180

与DNA编辑造成的永久变化不同，

RNA编辑领域也在吸引更多学术界的投入。这一新兴领域正在得到更多的关注，不能太多，还有多家初创公司和学术界的研究人员正在开发更为简便的RNA编辑方法。RNA编辑疗法需要重复给患者施药，今年1月，例如，该公司的研发管线中的主打疗法将用于治疗10型Leber先天性黑朦（一种遗传性眼科疾病）和亚瑟综合症（一种听觉和视觉障碍）。